Primjena kurkumina kod HPV-a

Humani papiloma virusi (HPV) uzrokuju češće benigne epitelne lezije, ali i karcinom. Tek dugotrajna infekcija s nekim od visokorizičnih tipova HPV-a dovest će do intraepitelne lezije visokog stupnja i na kraju karcinoma. Onkogeni potencijal HR-HPV oslanja se na ulogu glavnih onkoproteina E6 i E7, koji se vežu pa inaktiviraju ili suprimiraju dva glavna stanična tumor-supresorska gena: p53 i retinoblastoma protein (pRb). Kontinuirana ekspresija ovim onkoproteinima može dovesti do transformacije zaraženih stanica. Oba onkoproteina – E6 i E7 – surađuju u indukciji transformacije epitelnih stanica interakcijom s brojnim staničnim proteinima domaćina, regulatorima stanične aktivnosti.

Razmotrimo slijedeće činjenice i podatke:

• U svijetu HPV (humani papiloma virus) uzrokuje 5 % od svih malignih bolesti muškaraca i žena.
• HPV je odgovoran za 100 % raka vrata maternice, 88 % raka anusa, 70 % raka rodnice i 43 % raka stidnice.
• Infekcija HPV-om visokog rizika, zajedno sa staničnim, imunološkim, genetskim i okolišnim čimbenicima utječe na pojavu i progresiju karcinoma cerviksa.
• Čak i nakon više od 30 godina spoznaje kako je HPV uzročnik raka vrata maternice, potpuno učinkovito liječenje HPV infekcije još ne postoji.
• Konvencionalno fizičko otklanjanje lezija (destrukcija/ekscizija), induciranih HPV-om, kao što je krioterapija, fototerapija, LETZ, laser biopsija, lokalizirana radioterapija i konizacija nožem su pokazale rezultate u liječenju lokaliziranih lezija.
• Preventivno cijepljenje dvovalentnim, četverovalentnim i devetovalentnim cjepivom daje svoje rezultate, a postoje i pokušaji razvoja terapeutskog cjepiva.
• Imunomodulatori poput interferona i imikvimoda koriste se kako bi potaknuli citokine i poboljšali imunološki odgovor na infekciju HPV-om.
  Također, antivirusni pristupi poput RNA interferencija nukleotidnim analozima te prirodnim antioksidansima poput polifenola kurkumina (aktivne komponente kurkume) i epigalokatehin galata (aktivne komponente zelenog čaja), pokazali su učinkovite terapeutske mogućnosti protiv HPV infekcije.

Nekonvencionalno liječenje HPV-a: što i kada primjeniti?

Potencijal nekonvencionalnih metoda liječenja je u eliminaciji HPV-a u ranim fazama infekcije kada virus nije ugrađen u genom stanice domaćina ili u suzbijanju ekspresije virusnih onkogena koji remete regulacijski ciklus stanica domaćina kao rezultat preobrazbe. Dugotrajna perzistencija određenih tipova HR-HPV, posebno tip 16 i 18 je preduvjet za razvoj intraepitelne neoplazije cerviksa (CIN). Međutim, infekcija HPV-om je najčešće prolazna pojava. Nakon infekcije, virus može perzistirati neko vrijeme što dovodi do razvoja lezije niskog stupnja gdje je virus prisutan u integriranom obliku te se tijekom vremena (15 – 20 godina) razvija u karcinom.Po prirodnoj povijesti, HPV infekcije najčešće pokazuju spontani klirens (prolazna infekcija), međutim postojanost infekcije HPV-om visokog rizika, kroz godinu dana ili više, povećava rizik za progresiju u karcinom. S jedne strane, lezije niskog stupnja (LSIL) ne treba tretirati (ablacijski/ekscizijski) nego pratiti.

S druge strane, identifikacija HPV-a visokog rizika za progresiju u leziju visokog stupnja (HSIL) je trenutak i mjesto gdje se otvara prostor za liječenje “anti – HPV” terapijskim nekonvencinalnim preparatima, kao što je kurkumin.

Uz već poznate antioksidativne vitamine kao što su: A, E, C i folna kiselina, zeleni čaj i kurkumin također zauzimaju svoje mjesto u unaprjeđenju zdravlja reproduktivnih organa. Iako lezije niskog stupnja obično imaju homogenu, genetski stabilnu virusnu replikaciju, kod imunokompromitiranih osoba, terapija se usmjerava na rješavanje tih lezija u što ranijoj fazi kako bi se spriječio ulazak, replikacija i latencija virusa, a na taj način i recidiv.

Kurkumin i HPV

Kurkumin (diferuloilmetan, polifenol iz praha kurkume (lat. Curcuma longa) je snažan antioksidans koji pokazuje protuupalna i antitumorska svojstva.
Rezultati studija iz SAD, Indije, Malezije, Irana i zemalja u kojima se kurkumin koristi već od začetaka Ayurvedske medicine, pružaju atraktivne podatke o mogućem korištenju kurkumina u terapiji tumora uzrokovanih HPV-om kao i iskoristivosti njegovih protuupalnih i antiviralnih svojstava.
Jasno se pokazalo da kurkumin mijenja molekularne puteve HPV-a u stanicama karcinoma vrata maternice. Znači, može biti djelotvoran u prevenciji i terapiji raka vrata maternice.

• Analiziranjem antitumorskih i antivirusnih svojstava kurkumina na stanice raka vrata maternice, u jednoj od studija, kurkumin se pokazao citotoksičnim za stanice karcinoma, naravno u ovisnosti o koncentraciji. Istraživanje je pokazalo kako je citotoksična aktivnost kurkumina selektivna za stanice inficirane HPV16 i HPV18, u usporedbi sa stanicama koje nisu inficirane HPV-om.
• Ravnoteža između proliferacije stanica tumora spontane smrti stanica putem apoptoze, kao što je poznato, ima važnu ulogu u regulaciji rasta tumorskih stanica. Kurkumin inducira apoptozu u stanicama karcinoma vrata maternice. Zabilježeni su i najkarakterističniji načini apoptoze stanica karcinoma, a to su: nuklearna fragmentacija i internukleosomalna fragmentacija DNA.
• Kurkumin selektivno inhibira ekspresiju virusnih onkogena E6 i E7, što je bilo vidljivo iz RT-PCR i Western blotting podataka, u jednoj od studija.
• Kurkumin smanjuje (inducirani porast BAP) ekspresiju HPV onkoproteina E7. Kurkumin blokira IkBα fosforilaciju i razgradnju, što prekida aktivaciju NF kB. Kurkumin na taj način regulira ekspresiju COX-2, koja je regulirana NF kB.

Pokazano je da kurkumin smanjuje ekspresiju AP-1 i suprimira aktivaciju transkripcije NF-kB. AP-1 igra krucijalnu ulogu tijekom razvoja karcinoma cerviksa jer putem njega HPV ostvaruje vezna mjesta. Kurkumin inhibira transkripciju HPV16 preko E6/E7 onkogena i oporavlja tumor supresor gen p53, retinoblastom protein i PTPN13.

Autor: Maja Gudelj, dr.med., spec. ginekologije i opstetricije

Literatura:1. Prusty BK, Das BC. Constitutive activation of transcription factor AP-1 in cervical cancer and suppression of human papillomavirus (HPV) transcription and AP-1 activity in HeLa cells by curcumin. Int J Cancer. 2005 Mar 1;113(6):951-60.2. Ravindran, J., Prasad, S., Aggarwal, B.B. Curcumin and cancer cells: How many ways can cure kill tumor cells selectively. APPS J. 11: 495-510 (2009).3. US National Institute of Health; http://clinicaltrials.gov/ct/search?term = curcumin/(accessed August 23, 2011).4. Zhou, H.; Beevers, C.S., Huang, S. The targets of curcumin. Curr. Drug Targets, 12:332-347 (2011).5. Strimpakos, A.S., Sharma, R.A. Curcumin: Preventative and therapeutic properties in laboratory studies and clinical trials. Antioxid. Redox Sign. 10, 511-545 (2008).6. Basnet, P., Skalko-Basnet, N. Curcumin: An anti-inflammatory molecule from a curry spice on the path to cancer treatment. Molecules, 16: 4567-4598 (2011).7. Diane M. Maher, Maria C. Bell. Curcumin suppresses human papillomavirus oncoproteins, restores p53, rb, and ptpn13 proteins and inhibits benzo[a]pyrene- induced upregulation of HPV E7. Mol. Carcinog. January 2011, 50: 47-578. Grca i sur.,The transforming properties of humanpapillomavirus oncoproteins, Periodicum biologorum, Vol.114 No.4 Rujan 2012.9. Bharti AC, Shukla S, Mahata S, Hedau S, Das BC. Das. Anti-human papillomavirus therapeutics: facts & future, Indian J Med Res 130, September 2009, pp 296-31010. Basu P1, Dutta S, Begum R, Mittal S, Dutta PD. Clearance of cervical human papillomavirus infection by topical application of cur cumin and curcumin containing polyherbal cream: a phase II randomized controlled study. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(10):5753-9.