Primjena kurkumina u gastroenterologiji

Kurkumin je najaktivniji sastojak kurkume i opisan je kao supstanca s protuupalnim, antioksidacijskim, imunomodulatornim, pro-apoptotskim i antiproliferatornim djelovanjem (1,2).

Potencijalni klinički učinci kurkumina proizlaze iz različitih in vitro studija, studija na animalnim modelima, a tijekom posljednjih desetak godina provodi se sve više kliničkih istraživanja u različitim indikacijama – od tegoba iz spektra dispepsije i infekcije H. pylori, preko upalnih bolesti crijeva do karcinoma kolorektuma i pankreasa.

Zbog snažnih protuupalnih i antineoplastičnih svojstava kurkumin se nerijetko koristi i istražuje samostalno ili kao suportivna terapija uz standardne terapije. Rane faze istraživanja ukazale su na farmakološka svojstva, a istraživanja sustavno pokazuju dobar sigurnosni profil, neškodljivost i lako podnošenje prilikom primjene (3).

Mehanizmi djelovanja kod upalnih i malignih bolesti

Kurkumin djeluje na višestruke terapijske mete u sklopu kaskade upalnih reakcija i njihovih signalnih puteva (Slika 1.).  Poznato je da inaktivira NF-kB (4) – važan faktor transkripcije koji regulira staničnu aktivnost, posebice kada je riječ o stresu i ozljedi te je stoga ključan kod upalnog i imunosnog odgovora. Čini se da je aktivacija NF-kB ključna u odnosu između kronične upale i razvoju karcinoma, što je pokazano na mišjem modelu karcinoma izazvanog kolitisom gdje je delecija IkB iz epitelnih stanica rezultirala povećanom apoptozom i smanjenjem incidencije tumora. In vitro studije pokazuju da se inaktivacija NF-kB djelovanjem kurkumina vjerojatno zbiva putem različitih mehanizama, uključujući slabljenje IkB uz inhibiciju TNF-ovisne IkBα fosforilacije i degradacije (5). Nadalje, kurkumin inhibira IkB kinazu – bilo izravno ili inhibicijom TNF [6]. Inaktivacija NF-kB vodi smanjenoj ekspresiji cikolooksigenaze-2 (COX-2), slabljenju djelovanja citokina (TNF-α, IL) te kemokina. NF-kB je temeljna molekula važna za rast stanice, diferencijaciju i proliferaciju i „glavni igrač“ u karcinogenezi. Kurkumin inhibira stvaranje TNF-α i dušičnog oksida (NO) in vivo i posljedično smanjuje oštećenja tkiva (7). Obećavajući klinički ishodi koji su vidljivi iz životinjskih modela gdje je kurkumin primjenjivan kod upalnih bolesti crijeva, do sada su u pravilu potvrđeni i ranim rezultatima kliničkih istraživanja (8-11). Poznato je da kod malignih bolesti dolazi do disregulacije brojnih metaboličkih puteva. Kurkumin može modulirati brojne stanične puteve koji su uključeni u karcinogenezu te se tako ponaša kao biološki aktivni spoj s višestrukim terapijskim metama. Mogućnost utjecaja na različite puteve proširuje terapijske opcije i može smanjiti razvoj rezistencije koja se javlja kada se signalizacija događa alternativnim putevima. Glavnina dokaza o mehanizmu antikarcinogenog djelovanja kurkumina potječe iz in vitro i in vivo studija o adenokarcinomu kolorektuma. Čini se da kurkumin ulazi u interakciju sa svim ključnim putevima vezanim uz sekvencu adenom-adenokarcinom, uključujući APC, TP53, KRAS and c-Myc. In vivo dokazi ukazuju da kurkumin može prevenirati napredovanje bolesti modulacijom staničnih mehanizama uključenih u proliferaciju, angiogenezu i metastaziranje (12).

Upalne bolesti crijeva

Korijen kurkume u Indiji se stoljećima koristi u liječenju upalnih poremećaja (2). Danas znamo da se pleiotropni učinci kurkumina velikim dijelom temelje na inhibiciji transkripcijskog faktora NF-κB. Nadalje, kurkumin djeluje i na urođeni i stečeni imunosni odgovor te je zbog tih raznolikih djelovanja višestruko istraživan u brojnim studijama na životinjskim modelima i pacijentima oboljelim od upalnih bolesti crijeva, posebice ulceroznog kolitisa. Iako rezultati istraživanja na ljudima nisu suglasni, postoje studije koje ukazuju da je kurkumin učinkovit u održanju remisije u bolesnika s blagim do umjerenim ulceroznim kolitisom. Također, manje randomizirano, dvostruko slijepo kliničko istraživanje pokazalo je da je dodatak kurkumina terapiji mezalaminom učinkovitije uveo pacijente u kliničku i endoskopsku remisiju u odnosu na placebo u kombinaciji s mezalaminom (13).

Gastritis i infekcija Helicobacter pylori

Tijekom posljednjih godina velik je interes za različitim biljnim pripravcima koji imaju antibakterijski učinak na Helicobacter pylori, a sve se češće u tu svrhu u literaturi spominje kurkumin. Osim antibakterijskog djelovanja, kurkumin ima sposobnost narušavanja biofilma što ukazuje na višestruke uloge u inhibiciji infekcije Helicobacter pylori (14). Nadalje, provedena su istraživanja koja ukazuju na korist primjene kurkumina usporedno s trojnom eradikacijskom terapijom. Primjena te prirodne supstance ima široki spektar djelovanja jer smanjuje kroničnu upalu i prevenira karcinogene promjene u bolesnika s kroničnim gastritisom povezanim s infekcijom H. pylori (15).

Karcinom kolona

Brojni in vitro i pretklinički dokazi podupiru primjenu kurkumina u spektru neoplazmi kolona. Postoje studije u kojima je kurkumin korišten u kombinaciji sa standardnom kemoterapijom kod karcinoma kolorektuma s pozitivnim učincima. U istraživanjima provedenim na pacijentima s karcinomom kolona, kurkumin je korišten u dozama od 360 mg do 8 g u trajanju od nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci.

Ostala područja primjene

Kurkumin je korišten samostalno ili u kombinaciji s gemcitabinom u bolesnika s uznapredovalim karcinomom pankreasa. Te studije ukazale su na dugoročnu podnošljivost kurkumina s uznapredovalim malignitetom tijekom primjene potencijalno toksične kemoterapije. Pokazano je i da kurkumin može modulirati metaboličke puteve u nastanku žučnih kamenaca te se istražuje učinkovitost kod sindroma iritabilnog crijeva, hepatitisa, pankreatitisa te familijarne adenomatozne polipoze (FAP) (3).

Što možemo zaključiti?

• Kurkumin je biljni spoj s višestrukim povoljnim djelovanjima kod gastrointestinalnih bolesti.
• Sigurnost i neškodljivost primjene kurkumina istražena je brojnim pretkliničkim i kliničkim studijama.
• Siguran je i učinkovit za primjenu uz standardnu terapiju lijekovima
• Prilikom odabira pripravka potrebno je dati prednost formulacijama s učinkovitijom apsorpcijom, budući da slaba apsorpcija nativnog oblika kurkumina limitira terapijsku učinkovitost.

Autor: prof.dr.sc. Darija Vranešić Bender, klinički nutricionist

Literatura: 1. Ammon HP, Wahl MA. Pharmacology of Curcuma longa. Planta Med 1991; 57: 1-7 [PMID: 2062949 DOI: 10.1055/s-2006-960004] 2. Jain SK. Ethnobotany and research on medicinal plants in India. Ciba Found Symp 1994; 185: 153-164; discussion 164-168 [PMID:7736852] 3. Irving GR, Karmokar A, Berry DP, Brown K, Steward WP.Curcumin: The potential for efficacy in gastrointestinal diseases Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 25 (2011) 519–534 4. Joe B, Vijaykumar M, Lokesh BR. Biological properties of curofcumin-cellular and molecular mechanisms of action. Crit Rev Food Sci Nutr 2004; 44: 97-111 [PMID: 15116757 DOI: 10.1080/10408690490424702] 5. Salh B, Assi K, Templeman V, Parhar K, Owen D, Gómez-Muñoz A,Jacobson K. Curcumin attenuates DNB-induced murine colitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003; 285: G235-G243 [PMID:12637253 DOI: 10.1152/ajpgi.00449.2002] 6. Aggarwal S, Ichikawa H, Takada Y, Sandur SK, Shishodia S, Aggarwal BB. Curcumin (diferuloylmethane) down-regulates expression of cell proliferation and antiapoptotic and metastatic gene products through suppression of IkappaBalphakinase and Akt activation. Mol Pharmacol 2006;69(1):195–206. 7. Sharma S, Kulkarni SK, Agrewala JN, Chopra K. Curcumin attenuates thermal hyperalgesia in a diabetic mouse model of neuropathic pain. Eur J Pharmacol 2006 1;536(3):256–61. 8. Holt PR, Katz S, Kirshoff R. Curcumin therapy in inflammatory bowel disease: a pilot study. Dig Dis Sci 2005 Nov;50(11):2191–3. 9. Billerey-Larmonier C, Uno JK, Larmonier N, Midura AJ, Timmermann B, Ghishan FK, et al. Protective effects of dietary curcumin in mouse model of chemically induced colitis are strain dependent. Inflamm Bowel Dis 2008 Jun;14(6):780–93. 10. Hanai H, Iida T, Takeuchi K, Watanabe F, Maruyama Y, Andoh A, et al. Curcumin maintenance therapy for ulcerative colitis: randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2006 Dec;4(12):1502–6. 11. Larmonier CB, Midura-Kiela MT, Ramalingam R, Laubitz D, Janikashvili N, Larmonier N, et al. Modulation of neutrophilmotility by curcumin: implications for inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2011 Feb;17(2):503–15. 12. Li L, Braiteh FS, Kurzrock R. Liposome-encapsulated curcumin: in vitro and in vivo effects on proliferation, apoptosis, signaling, and angiogenesis. Cancer 2005 Sep 15;104(6):1322–31. 13. Lang A, Salomon N, Wu JC, Kopylov U, Lahat A, Har-Noy O, Ching JY, Cheong PK, Avidan B, Gamus D, Kaimakliotis I, Eliakim R, Ng SC, Ben-Horin S. Curcumin in Combination With Mesalamine Induces Remission in Patients With Mild-to-Moderate Ulcerative Colitis in a Randomized Controlled Trial.Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(8):1444-9.e1. 14. Vetvicka V, Vetvickova J, Fernandez-Botran R. Effects of curcumin on Helicobacter pylori infection.Ann Transl Med. 2016 Dec;4(24):479. doi: 10.21037/atm.2016.12.52. 15. Judaki A, Rahmani A, Feizi J, Asadollahi K, Hafezi Ahmadi MR. Curcumin in combination with triple therapy regimes ameliorates oxidative stress and histopathologic changes in chronic gastritis–associated Helicobacter pylori infection.Arq Gastroenterol. 2017 May 8:0. doi: 10.1590/S0004-2803.201700000-18. 16. McFadden RM, Larmonier CB, Shehab KW, Midura-Kiela M, Ramalingam R, Harrison CA, Besselsen DG, Chase JH, Caporaso JG, Jobin C, Ghishan FK, Kiela PR. The Role of Curcumin in Modulating Colonic Microbiota During Colitis and Colon Cancer Prevention. Inflamm Bowel Dis. 2015;21(11):2483-94. 17. Shen L, Liu L, Ji HF. Regulative effects of curcumin spice administration on gut microbiota and its pharmacological implications. Food Nutr Res. 2017 Aug 9;61(1):1361780. doi: 10.1080/16546628.2017.1361780. 18. Schiborr C, Kocher A, Behnam D, Jandasek J, Toelstede S, Frank J. The oral bioavailability of curcumin from micronized powder and liquid micelles is significantly increased in healthy humans and differs between sexes. Mol Nutr Food Res. 2014;58(3):516-27.